Het belangrijkste verschil tussen CRISPR en CRISPR Cas9 is dat CRISPR (geclusterde, regelmatig tussenliggende korte palindrome herhaling) een natuurlijk voorkomend prokaryotisch immuunafweermechanisme is, terwijl CRISPR cas9 een RNA-geleide Cas9-nuclease is die deel uitmaakt van het CRISPR-adaptieve immuunsysteem.
CRISPR is een antiviraal immuunsysteem dat wordt aangetroffen in bacteriën en archaea. Het is een familie van DNA-sequenties die in het bacteriële genoom worden aangetroffen. Het bestaat uit spacersequenties die zijn afgeleid van DNA-fragmenten van bacteriofagen die ze eerder hadden geïnfecteerd. Bij volgende virale infecties gebruiken bacteriën deze sequenties om viraal DNA te vernietigen. CRISPR-sequenties hebben korte palindrome herhalingen en spacersequenties. Bovendien hebben CRISPR-herhaalde spacersequenties vaak geassocieerde genen die coderen voor Cas-eiwitten. Cas9 is een RNA-geleide endonuclease. Samen met CRISPR-sequenties fungeert Cas9-eiwit als een adaptief immuunsysteem in bacteriën tegen bacteriofagen.